2026年5月19日，FDA发布警告信，其中一封涉及一家中国药企，主题为“CGMP/API/Adulterated and Misbranded Drugs”。信中明确指出：缺乏足够的清洁验证研究来证明用于生产设备的清洁程序是有效的。

例如，清洁程序要求基于原料药的毒性计算最大允许残留限度，但在针对用于生产多肽类原料药（包括司美格鲁肽和替尔泊肽）的设备所做的清洁验证研究中，并未设定最大允许残留限度。此外，清洁验证研究既未提供擦拭取样位置的合理性说明，也未包含该清洁程序所要求的擦拭取样检测结果。生产设备清洁和维护不当可能导致潜在的交叉污染，进而危及相关药品的质量和安全性。

这封警告信提醒我们清洁验证不是“走过场”。什么样的清洁验证才算过关？如果没有基于毒理学数据的科学限度，就无法证明清洁程序能有效防止交叉污染，最终可能危及患者安全。MACO、HBEL究竟是什么？国家药品监督管理局食品药品审核查验中心2025年1月发布的《清洁验证技术指南》给出了权威的答案。

清洁验证、MACO和HBEL到底是什么？

清洁验证：有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求。

清洁验证生命周期：可分为清洁工艺设计和开发、清洁工艺验证、持续清洁工艺确认三个阶段。

基于健康的暴露限度(Health-Based Exposure Limits, HBEL)：可接受标准通常为每日允许暴露量 (Permitted Daily Exposure, PDE) 或每日可接受暴露量 (Acceptable Daily Exposure, ADE)，使用单位为 mg/天。PDE/ADE值是由有经验的、满足资质要求的毒理学家等按照体重和不同调整因子估算得出。这些值之间能够有效比较，并且代表着对任何给药途径下终生摄入低于等于该剂量时不可能导致不良反应的日暴露值的推导。

MACO：最大允许残留总量，是下一批次生产产品中允许的目标残留总量。考察对象为活性物质、降解或变性的活性物质、清洁剂、残留溶剂、蛋白质碎片和其他物料等的残留。

HBEL评估为什么是清洁验证的重中之重？

清洁工艺设计和开发：创建清洁验证计划或验证策略文件并据此开展工作，内容包括：分析残留物特性、设备特性、产品的工艺流程以及确定的每日允许暴露量 (PDE)。

PDE的常规计算公式为：

计算出PDE/ADE值后，进一步计算残留限度最大允许残留总量（MACO）。MACO的一般计算公式为：

基于毒理学数据计算的MACO数值 (compound-specific) 相较于传统方法 (class-specific or default value) 设定的限度，其可接受标准在评估清洁残留数据时在科学性方面更具优势，基于毒理学的评估计算原料药受到官方和行业的重视和认可。

上述警告信特别提到企业未基于API毒性计算最大允许残留限度，并要求其提供一份全面、独立的回顾性清洁效果评估，以评价交叉污染危害的范围。该评估应包含残留物的具体信息、其他可能未被恰当清洁的生产设备，并评估已放行供分销的药品是否可能受到交叉污染。该评估还应识别出清洁程序和执行方法中的所有不足之处，并涵盖用于生产一种以上产品的每一台生产设备。

基于当下的毒理学的发展以及官方的监管要求，及时地进行基于毒理学的PDE评估和MACO计算，显然优于按照监管要求进行的全面回顾性清洁效果评估，理由如下：

初次清洁验证只需建立基于毒理学数据的PDE数值和MACO限度，设计针对性的清洁工艺、取样点及分析方法，并在最差条件下完成有限批次的验证。

回顾性评估则需追溯历史生产批次，排查所有共线设备（每一台用于多产品生产的设备），鉴定每一潜在残留物的具体信息，评估已放行药品是否已受到交叉污染，并系统识别清洁程序及执行方法中的所有缺陷——相当于对过去所有清洁行为的“逆向审计”，工作量往往是一次性规范验证的数倍。

因此，“尽早进行基于HBEL计算的清洁验证” 在长期来看是效率更高、风险更低的选择。

来源：杭州瑞欧科技有限公司https://www.reach24h.com/pharmaceutical/industry-news/fda-hbel-scientific